La phagothérapie : des virus comme médicament

État sain

Les bactériophages Bactériophages Des virus qui n’infectent que les bactéries. Dans l’intestin, il y a probablement autant de phages que de bactéries, peut-être plus, et ils influencent quelles bactéries s’imposent. Plus dans le chapitre « Les bactériophages : les chasseurs de l’intestin », ou phages, sont des virus qui n’infectent que des bactéries. Ils ont été découverts il y a un peu plus de cent ans et ont rapidement été utilisés contre la dysenterie et d’autres infections. En Géorgie et en Pologne, des instituts de recherche et des cliniques utilisent encore les phages comme traitement. En Occident, ils ont été oubliés lorsque la pénicilline et ses successeurs sont devenus bon marché, faciles à produire et à large spectre.

Voici comment un phage tue : il reconnaît une structure précise à la surface de sa victime, le récepteur, comme une clé dans une serrure. C’est pourquoi un phage ne correspond souvent qu’à certaines souches d’une espèce bactérienne, pas à des genres entiers. Il injecte son matériel génétique dans la cellule, qui fabrique alors des centaines de nouveaux phages et finit par éclater. En thérapie, on n’utilise presque que ces phages « lytiques », qui tuent toujours. Les phages qui s’intègrent plutôt au génome de la bactérie et y sommeillent ne conviennent pas, car ils peuvent transmettre des gènes.

Deux propriétés distinguent les phages des antibiotiques. D’abord, ils se multiplient là où se trouve leur cible : tant que le germe est présent, de nouveaux phages se forment, et quand il disparaît, eux aussi disparaissent. Ensuite, beaucoup de phages portent des enzymes capables de percer le mucus et l’enveloppe protectrice d’un biofilm Biofilm Une communauté de microbes qui adhère à une surface et s'enveloppe d'une gaine protectrice qu'elle fabrique elle-même, comme la plaque dentaire. Plus dans le chapitre « Les biofilms dans l'intestin et les « briseurs de biofilm » » (une couche solide de bactéries que les antibiotiques atteignent mal). Comme ils attaquent à un autre endroit que les antibiotiques, ils agissent aussi contre des germes insensibles aux antibiotiques. Les cellules humaines n’ont pas les récepteurs correspondants, ce qui explique que les phages soient considérés comme bien tolérés.

Dans le corps, les phages rencontrent toutefois des obstacles. Dans le sang, la rate et le foie les filtrent rapidement, et lors d’un usage prolongé, des anticorps peuvent les freiner. Qui avale des phages les expose à l’acide gastrique, qui en inactive beaucoup ; une protection ou un tampon peut donc être nécessaire. Aujourd’hui, les phages sont surtout utilisés pour des infections graves et tenaces lorsque les antibiotiques ont échoué, par exemple sur des prothèses articulaires, dans les poumons en cas de mucoviscidose, dans les voies urinaires ou au pied diabétique. Ils sont en général donnés en plus des antibiotiques, pas à leur place.

État perturbé : causes et conséquences

L’intérêt revient parce que les antibiotiques perdent de leur efficacité : de plus en plus de germes sont résistants à beaucoup de médicaments courants, voire à tous, et les nouveaux antibiotiques sont rares. Les phages sont un complément possible. Mais ce ne sont pas des remèdes miracles, et les raisons tiennent à la biologie même des phages.

D’abord, les bactéries deviennent aussi résistantes aux phages, souvent vite, par exemple en modifiant le récepteur. C’est pourquoi on utilise des mélanges de plusieurs phages ou des phages dont le récepteur est important pour la bactérie. Si elle le perd, elle se nuit à elle-même, par exemple en devenant moins dangereuse ou à nouveau plus sensible à un antibiotique. De tels effets ont été observés en laboratoire et dans des traitements individuels, mais pas comme règle fiable. Ensuite, les phages ne conviennent qu’à certaines souches : avant le traitement, le germe du patient est testé en laboratoire face à différents phages. Cela demande des collections (« banques de phages »), de l’expertise et du temps.

Les preuves sont plus minces que ne le laissent croire les récits de guérisons spectaculaires. Une revue systématique de 2022 a évalué 16 essais portant sur 378 personnes traitées : les 13 essais postérieurs à 2000 jugeaient le traitement sûr. Mais l’efficacité n’a été démontrée que dans 2 des 7 essais modernes qui l’examinaient. Les auteurs voient la cause plutôt dans la conception et l’application (mauvais phage, mauvais site, mauvais moment, trop peu de phages au foyer infectieux) que dans une incapacité des phages à tuer. De plus, les cas cliniques sont plus souvent publiés quand l’issue est bonne.

À cela s’ajoutent des obstacles pratiques. Les phages sont vivants et évoluent, ce qui s’accorde mal avec les procédures d’autorisation classiques, surtout lorsqu’ils sont choisis à nouveau pour chaque personne. Les préparations doivent être très propres, car les restes des bactéries dans lesquelles ils ont été cultivés (endotoxines Endotoxine (LPS) Un composant de l’enveloppe de certaines bactéries. S’il passe dans le sang, il déclenche des réactions inflammatoires. Plus dans le chapitre « La barrière intestinale ») peuvent provoquer de la fièvre, et leur génome doit être déchiffré pour qu’aucun gène de toxine ou de résistance ne s’y cache. Les pays encadrent très différemment si et comment les phages peuvent être utilisés.

Pour l’intestin, le développement en est encore à ses débuts. On peut imaginer de réduire certains germes indésirables, par exemple des germes intestinaux résistants chez des personnes gravement malades, en ménageant le reste de la flore. Jusqu’ici, cela repose surtout sur des expériences en laboratoire et sur l’animal et sur de petites études. Pour C. difficile Clostridioides difficile Une bactérie qui peut se répandre après des antibiotiques et provoquer une diarrhée sévère par ses toxines. Plus dans le chapitre « Après les antibiotiques : C. difficile et la transplantation fécale », c’est difficile, car beaucoup de ses phages appartiennent au type « dormant ». Pour des troubles comme les ballonnements ou le côlon irritable sans infection prouvée, la phagothérapie n’a pas été étudiée et n’est pas prévue.